解决未被满足的临床需求，首款新药已申请上市|专访亚盛医药董事长杨大俊
格列卫，是最早将一种癌症变为慢性病的药物。它因 2018 年的一部爆款电影《我不是药神》而为国人周知，并被冠以 “神药” 之名。
大多数携带 Bcr-Abl 突变基因的慢性髓性白血病人，可以通过长期服用格列卫，从而实现带癌生存，就像患有高血压等慢性病的患者一样。然而，“神药” 也有遗憾，就是其中一部分患者服药几年后，会产生耐药性。此时，就需要二代药物，当对二代药物也有耐药性后，则需要三代药物上场。
目前国内尚未批准第三代格列卫上市，因此，那些对一代、二代耐药的患者，根本是无药可医，只有接受风险高、难度大、且价格昂贵的骨髓移植一途。
如今，首个国产第三代格列卫落地在即。10 月 21 日，亚盛医药宣布，其全资子公司广州顺健的 1 类新药奥瑞巴替尼片获国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中心公示，符合临床急需新药的审评审批工作程序，正式被纳入优先审评。这意味该药的审批时间将缩短，市场准入将加快。而在刚刚举行的全球最权威的血液学术盛会 ASH（美国血液学会）年会上，奥瑞巴替尼的临床进展连续第三次入选口头报告，充分显示了国际血液学界对该药物安全性和疗效的认可。
亚盛医药董事长兼 CEO 杨大俊告诉生辉，“哪怕早一天批准上市，对病人都是非常有意义的。”
图 | 亚盛医药董事长兼 CEO 杨大俊
同时，在亚盛医药多条创新药研发管线中，奥瑞巴替尼是第一个申请新药上市的品种。对于 2009 年成立、致力于创新药研发的亚盛医药来说，这第一枪也至关重要。
首个国产第三代 “格列卫”
2001 年，是人类对抗慢性髓性白血病（CML）最重要的分水岭。这一年的 5 月，瑞士诺华开发的格列卫获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为治疗 CML 的一线药物。
在此之前，CML 患者的五年生存率不到 30%；格列卫上市后，这类患者的五年生存率跃升至 90%。他们只要按时服药，就可以像其他人一样正常生活，CML 成为一种可控的慢性疾病。
格列卫是第一代 Bcr-Abl 抑制剂，它开创了 CML 靶向治疗的时代。但是耐药性的出现，迫使生物医药公司要开发更多的新药。
很多患者在格列卫耐药之后，就得服用第二代 Bcr-Abl 抑制剂，但是过一段时间之后又会产生耐药。Bcr-Abl 激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中 T315I 突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药 CML 中的发生率高达 25% 左右。伴有 T315I 突变的 CML 患者对目前所有一代、二代 Bcr-Abl 抑制剂均耐药，因此第三代药物成为临床上的刚需。
在中国，CML 患者面临更大的麻烦，就是用药选择非常少。国内真正上市的 Bcr-Abl 抑制剂只有一代格列卫和两种二代药物。目前，全球只有一款第三代药物帕纳替尼上市，而且尚未在中国获得批准。那些对一代、二代药物耐药的 CML 患者，困于无药可医的濒死边缘，往往仅剩几个月的生存时间。
亚盛医药本次在国内递交的奥瑞巴替尼上市申请如果获批，它将成为全球第二个三代 Bcr-Abl 抑制剂。它能够靶向不同种类的 Bcr-Abl 突变体，可以有效克服一代、二代药物的耐药缺陷。数据显示，它耐受性好，疗效显著，特别是对 T315I 突变的 CML 患者具有突出的疗效。此次，它正是以伴有 T315I 突变的 CML 作为适应症进行申报。
杨大俊表示，“我们期待这款药能够早日到达病人手中。因为做临床实验的病人数量是有限的，我们的关键 Ⅱ 期总共 60 例病人，整个完整的批准上市将近 140 个病人，但全国有几千上万的耐药病人，他们急需要用这个药。”
同时，杨大俊对这款药的期待不止于在中国获批上市，还要造福全球的 CML 患者。
2019 年 7 月，该品种获美国 FDA 临床试验许可，直接进入 Ib 期临床研究。2020 年 5 月，奥瑞巴替尼接连获得美国 FDA 授予的孤儿药资格和审评快速通道资格。
对此，杨大俊分析称，美国的 CML 病人比较少，因此奥瑞巴替尼拿到孤儿药的资质，这是保护、促进新药开发的政策；而审评快速通道的门槛则比孤儿药更高，要求有临床数据，要证明比现有的治疗方案好，亚盛医药基于中国的临床数据，顺利拿到了这一资格。杨大俊希望该药在中国批准上市后，经过两年左右，在美国或其他国家批准上市。
在市场竞争方面，奥瑞巴替尼将是国内首款上市的第三代 BCR-ABL 抑制剂，具有市场独占性优势。
在全球市场，它是帕纳替尼的潜在对手。
帕纳替尼于 2012 年获得 FDA 批准，是第一个上市的第三代 BCR-ABL 抑制剂。然而上市不到一年，帕纳替尼就因与 “危及生命的血栓和血管重度狭窄” 相关风险，于 2013 年 10 月 31 日被 FDA 要求暂停销售和推广。
同年 12 月 20 日，FDA 经过风险效益评估后认为，由于帕纳替尼为 T315I 基因突变型 CML 患者的唯一选择，在严格的安全控制措施之下，使用该药治疗利大于弊。因此，FDA 通过限制适应症、添加了黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险，在安全监控下再次批准其上市。
未来，如果亚盛医药通过进一步的临床数据证明，奥瑞巴替尼优于帕纳替尼方案，则在全球也有很强的市场前景。
20 余年磨一药
在亚盛医药的产品战略中，如果说奥瑞巴替尼将打响公司新药上市第一枪，那么，针对 Bcl-2 靶点开发治疗癌症的一系列抑制剂，则是被寄予厚望的重炮。
要知道，杨大俊团队聚焦于 Bcl-2 靶点研发药物已有 20 余年时间。
这还得从细胞凋亡说起。细胞凋亡和人类疾病的产生有紧密关联，比如癌症就与细胞凋亡直接相关。1984 年，科学家发现细胞凋亡途径中的一种重要蛋白 Bcl-2 蛋白，它在人类的多种肿瘤组织和细胞中都存在超出正常水平的过表达，高表达的 Bcl-2 可阻止细胞凋亡，使细胞生长加速，进而导致恶性肿瘤的发生。因此，科学家推测，如果能够抑制 Bcl-2 的表达，也许能实现治疗肿瘤的目的。
于是，Bcl-2 抑制剂的研发迎来一波爆发。但是针对该靶点的药物开发却始终困难重重，除了三年前开发的 Venetoclax 之外，还没有其它药成功。据统计，2010-2019 年共有 5 款 Bcl-2 抑制剂进入了临床研究阶段，分别是 Oblimersen、Navitoclax（ABT-263）、Venetoclax（ABT-199）、Obatoclax mesylate（GX15-070）、AT-101，其中只有 Venetoclax 于 2016 年在美国获批上市。
Venetoclax 的开发历经 20 年，从化合物设计、筛选直到临床试验，不断地克服障碍，不断地推倒重来，其面对的困难是整个领域的共性难题，其经历的波折几乎代表了整个领域的沉浮。
除了 Venetoclax 之外，全球层面还没有其它针对 Bcl-2 靶点的药获批上市。
对于杨大俊团队而言，同样是风风雨雨的 20 余年。
1995 年，杨大俊受聘加入乔治敦大学 Lombardi 综合癌症中心，担任生物化学和分子生物学副教授、肿瘤学副教授和高级研究员。杨大俊当时的工作是做抗肿瘤新药的发现，研究乳腺癌，Bcl-2 只是当时的对照组。
1996 年，雅培发的一篇文章解析了 Bcl-2 的结构。这引起了杨大俊及王少萌教授（现亚盛共同创始人、首席科学顾问）的注意，他们利用计算机模拟筛选能够与 Bcl-2 口袋结合的小分子，并在 1998 年，发现了第一个化合物 AT-101。
2003 年，杨大俊、王少萌以及 Marc E Lippman 教授在美国成立了亚生（Ascenta），开始做以 AT-101 为主的 Bcl-2 药物的临床开发，也因为这样的一个机遇，他们进入了 Bcl-2 这个领域。2005 年，亚生中国研发中心在上海张江成立。
一年的时间将 AT-101 推入临床，为亚生带来的是累计高达 1 亿美元的 3 轮融资。但在金融危机的影响下，亚生在美国 IPO 停滞，中国的亚生研发中心也面临关闭。
“但是我们也通过系统化合物建立了一套生物学、药理学的测试体系，在优化之后，我们就可以很快的做出筛选，选出成交性很好、又相对安全有效的化合物”。杨大俊告诉生辉。
在亚生中国研发中心的基础上，杨大俊、王少萌、郭明成立了亚盛医药，继续专注创新药的研发。同时，亚盛医药也在改进其它化合物带来的限制性问题。
其中，APG-1252 是选择性的抑制 Bcl-2 和 Bcl-xl 的产品，主要针对实体瘤。但是 Bcl-xl 会在成熟的血小板上进行表达，所以 APG-1252 在杀肿瘤细胞的时候会杀伤血小板，导致血小板降低。当时，雅培第一个进入临床的产品 ABT-263 也有这个问题，也是因为这一问题，雅培没能继续 ABT-263 的开发。在了解细胞凋亡和它在肿瘤发生以及治疗中的作用后，亚盛医药花费了两年的时间解决了血小板降低这一难题。目前，针对 APG-1252 的研究也已进入临床 II 期。
而 APG-2575 是亚盛医药自主研发的新型口服 Bcl-2 选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制 Bcl-2 蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而达到治疗血液及实体肿瘤的目的。APG-2575 对 Bcl-2 具有高度的选择性。APG-2575 穿过细胞膜进入细胞后与线粒体膜上的抗凋亡蛋白 Bcl-2 结合，阻断 Bcl-2 与促凋亡蛋白 BIM 形成蛋白 - 蛋白复合物，释放出 BIM，后者进一步激活细胞凋亡的一系列程序，最终导致肿瘤细胞凋亡。
APG-2575 是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的 Bcl-2 选择性抑制剂。作为单药，APG-2575 对于 Bcl-2 依赖的肿瘤细胞具有强的抗肿瘤活性，并且与其他抗癌药物组合表现出更广泛的抗肿瘤活性。APG-2575 现已获得美国、中国、澳大利亚、欧洲多项临床试验许可，正在全球同步推进多个血液肿瘤适应症的临床开发。
图 | 亚盛医药研发管线（来源：公司官网）
如今，在亚盛医药的管线中，包括 8 个处于临床阶段的小分子候选药物在内的丰富在研产品线，在美国、澳洲及中国有超过 40 项 I 期或 II 期临床试验正在进行中。
在全球，解决未满足的新药需求
欧美国家有多年的创新药研发经验，但是大部分开发的适应症并没有关注中国常见的肿瘤，比如肝癌、胃癌、鼻咽癌等。而在中国男性的十大肿瘤中，这三种癌症占到了肿瘤病人的一半。
国外创新药在中国上市，平均要晚 5-7 年，即使是引进来的新药，也无法覆盖中国的高发癌种。在中国，由于相关法规的问题，新药领域也会出现 “卡脖子” 的问题。因此，未被满足的临床需求变成了需要迫切解决的问题。
作为最早一批回国、按照国际标准做研发的制药人，杨大俊清楚的认识到当时的中国创新药领域的形势：创新药需求很大，但缺少人才、缺少投资，环境既有劣势也有优势。
同时，亚生的失败也为他带来了两点宝贵的经验教训。
第一，亚生是美式打法。美国的生物科技初创公司通常是投资人占主导，尤其是在很多重大问题上。投资人可以带来资源，使你加速成长，但会让你失去对公司的控制。生物医药是个高风险、长周期行业。如果投资人的心态是短平快，操之过急，就会造成一些不合理的判断。
第二，临床开发最好全球同步。这样能够充分利用中国的患者资源、美国的技术和 FDA 的各种优越性，以加快临床开发，少走弯路。
因此，亚盛的定位首先是控股，能够让这个领域对公司产品和技术最了解的专业人士计划、推进临床研发。
在产业界如此成功的情况下，杨大俊也没有放弃学术，他表示，“自始至终，我最重要的初衷还是希望能够为中国新药研发，特别是转化医学培养学生。我招的学生基本上都是临床医生或是医学院毕业的，他们有兴趣做转化研究。而且，我也可以通过兼职做博导教授，花一些时间和精力去研究中国人高发癌症和临床的需求。”
与此同时，杨大俊也参与了很多的社会活动。在美国时，杨大俊是华人生物医药科技协会（CBA）的创始成员之一。回国后，担任新药创始人俱乐部副会长。
杨大俊表示，这样做有两个方面的原因。一是通过交流、分享，在中国创新药的生态链中共同成长；二是希望通过协会的影响和组织，共同促进部分政策法规的提高。
新药产品能在全球批准上市的重要前提是，首先在中国上市，这就需要审批部门的支持。“希望在监管科学的情况下，能够大胆支持创新药”。杨大俊告诉生辉。
而亚盛也确实抓住了机会，在港交所推行 “新政” 之际，亚盛提交了上市申请，并成为 2019 年港股市场上的 “超购王”。杨大俊分析说，首先是亚盛上市前，市场有一段低迷的时期，上市窗口比较好；其次，亚盛是第一个真正做小分子创新药的公司，大家比较认可亚盛的技术和产品。
没有产品却成功上市，亚盛的成功不可复制。
“未来，希望在政府以及监管部门的支持下，让我们的产品能够有专利的保护，在全球进行临床试验，在全球上市。成为一家从研发、生产到销售的制药公司，并且是以中国为基础的跨国公司。” 杨大俊说道。
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